Cu toții s-au înșelat în privința antipsihoticelor

O observație fără precedent asupra dopaminei din creier arată că medicamentele pentru psihoză sunt dezvoltate cu gândul la neuronii greșiți. 

 

ANTIPSIHOTICELE AU APĂRUT dintr-o lungă serie de accidente. În 1876, chimiștii germani au creat o vopsea textilă numită albastru de metilen ce, din întâmplare, colorează și celulele. Acesta s-a strecurat în laboratoarele de biologie și nu după mult timp a demonstrat a fi letală împotriva paraziților ce produc malaria. Albastrul de metilen a devenit primul medicament sintetic din medicina modernă, fiind folosit ca antiseptic și ca antidot pentru intoxicarea cu monoxid de carbon. O moleculă similară, prometazina, a devenit un antihistaminic, sedativ și anestezic. Alte fenotiazine au urmat. Apoi, în 1952 a apărut clorpromazina.

După ce doctorii au sedat un pacient într-un episod maniacal, au observat că clorpromazina i-a suprimat mania. O serie de studii clinice au confirmat că medicamentul tratează simptome maniacale, halucinații și iluzii des întâlnite în psihoze precum schizofrenia. Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat clorpromazina în 1954. Patruzeci de medicamente antipsihotice diferite au apărut pe parcursul a 20 de ani. „Acestea au fost descoperite din întâmplare”, spune Jones Parker, un neurolog la Universitatea Northwestern. „Așadar nu știm cum afectează de fapt creierul.”

Însă Parker chiar vrea să știe. Și-a petrecut întreaga carieră studiind creierele ce conțin dopamină din abundență, condiția ce stă la baza psihozei. Deși nu pretinde a înțelege cu adevărat nici antipsihoticele, el crede că are metoda potrivită de lucru: să observe creierele direct. Cu o combinație de lentile minuscule, microscoape, camere, și molecule fluorescente, laboratorul lui Parker poate observa mii de neuroni individuali în șoareci în timp real, în timp ce se află sub efectul a diferite medicamente antipsihotice. Acum acest lucru aduce beneficii. În rezultatele care au apărut în numărul din august al revistei „Nature Neuroscience” (Natura Neuroștiinței), Parker ne arată că o ipoteză despre antipsihotice care este aproape la fel de veche ca și medicamentele în sine este… ei bine, greșită.

Neurologii credeau mult timp că antipsihoticele diminuează transmiterea extremă de dopamină prin legarea de receptori într-un tip de celulă numită neuroni de proiecție spinoși, sau SPN. Pe scurt, medicamentul exclude dopamina la proteinele receptoare numite D1 sau D2 (unde „D” înseamnă „dopamină”).Fiecare neuron spinos prezintă fie D1, fie D2 – sunt diferite din punct de vedere genetic.Experimentele asupra extractelor din creierul de vițel din anii 1970 arată că cele mai puternice antipsihotice sunt cele care se leagă puternic de SPN-uri în special, așadar decenii de medicamente antipsihotice au fost dezvoltate și îmbunătățite cu D2 în gând.

Însă când echipa lui Parker a cercetat cum patru antipsihotice afectează D1, D2 și comportamentul șoarecilor, au descoperit că cea mai mare interacțiune medicamentoasă se petrece la neuronii D1. „Este bine să începi cu o predicție logică și apoi să lași creierul să te surprindă”, spune Parker.

Noțiunea că receptorii D1 pot fi o țintă mai importantă e în contrazicere cu decenii de cercetare într-o piață de medicamente ce sunt neregulate în valoare de 15 miliarde de dolari. Antipsihoticele nu funcționează pentru aproximativ 30 la sută din oamenii care le încearcă. Sunt pline de efecte secundare, de la letargie extremă până la mișcări faciale nedorite, și rar se adresează simptomelor cognitive de psihoză, cum ar fi retragerea socială și memoria slabă.

Ipotezele asupra D2 sunt profunde, spune Katharina Schmack, un psihiatru și neurolog care nu s-a implicat în această cercetare și care studiază psihoza la Institutul Francis Crick din Regatul Unit: „Acestea sunt cunoștințele teoretice.

Eram surprinsă, dar și încântată” de noile concluzii ale studiului, continuă aceasta. Acum, spune ea, „Putem începe a înțelege mecanismele reale. Iar acesta este primul pas ca să ajungem la tratamente mult mai bune.

PSIHOZA IZBUCNEȘTE în țesutul striat, un țesut mic, curbat, ascuns adânc în creier, care ajută la controlul mersului, senzației și luarea deciziilor. Neuronii denși își extind dendritele înafara țesutului striat precum cablurile de bandă. Dopamina solicită acești neuroni să transmită semnale altundeva în creier. Se crede că în această interfață se află un val de dopamină ce copleșește mintea.

În jur de 95 la sută din neuronii care conectează țesutul striat de restul creierului sunt SPN-uri, fiecare prezentând fie un receptor D1, fie D2. Când dopamina se agață de D1, acei neuroni devin mai excitabili; când se agață de D2, devin mai puțin. Întregul sistem se interconectează, așadar cauzele și efectele sunt dificil de identificat. Însă Parker crede că prin monitorizarea celulelor individuale, oamenii de știință pot face o inginerie inversă a unei porțiuni suficiente din circuit pentru a afla cum să administreze medicamente acestuia în cel mai eficient mod.

Primul pas din experimetul său a fost să imite excesul de dopamină în șoareci dându-le amfetamine. „Îi injectezi cu amfetamină și aleargă mai mult. Dacă îi injectezi cu antipsihotice prima dată, aleargă mai puțin. Aceasta este știre de ultimă oră”, spune Parker.

Apoi, ca să afle exact cu care neuroni interacționează amfetaminele, echipa lui a implantat endoscoape mici în creierul fiecărui șoarece și au modificat microscoape mici de 2g ca să poată privi prin endoscoape. Parker a studiat acest tip de imagistică in-vivo în timp ce era cercetător postdoctoral lucrând ca și angajat la Pfizer și făcea cercetare la Universitatea Stanford împreună cu Mark Schnitzer, un biofizician ce a pus bazele metodei generale de studiu al neuronilor. Endoscoapele sunt invazive, dar nu sunt așa de deranjante încât să stea în calea experimentelor.

Devreme ce neuronii D1 și D2 sunt distincți din punct de vedere genetic, oamenii de știință au putut studia fiecare neuron separat. Pentru a-i deosebi, au creat molecule fluorescente care ținteau doar celulele cu o anumită secvență genetică. Apoi au înregistrat cum au reacționat neuronii după injecțiile cu amfetamină: SPN-urile D1 au devenit mai excitabile, sau receptive, iar cele D2 au devenit mai puțin. Aceasta s-a potrivit cu teoria, spune Parker, „însă nimeni nu a făcut o demonstrație până acum.

Apoi lucrurile au devenit stranii. Fiecare șoarece a fost deja injectat cu unul dintre cele patru medicamente: haloperidol, un medicament de primă generație din anii 1950 cunoscut pentru efectele sale secundare motorii; olanzapină, un medicament din a doua generație; clozapină, un medicament puternic care este administrat când alte medicamente nu funcționează; și MP-10, un potențial medicament dezvoltat de Pfizer care părea eficient pentru animale dar a dat greș în timpul studiilor clinice din 2019 când a agravat psihoza la oameni.

Majoritatea neurologilor ar pune pariu că cele trei medicamente eficiente ar trebui să declanșeze o acțiune în SPN-urile D2, iar în D1 nu ar face nimic. Într-adevăr, haloperidolul și olanzapina au contracarat efectele amfetaminei asupra D2, după cum era de așteptat. Însă clozapina nu a făcut asta. Iar surpriza cea mare a fost controlul neuronilor D1 ce părea a fi factorul care conta cel mai mult. Toate cele trei medicamente au normalizat acțiunea în D1, iar MP-10 nu a făcut-o. De fapt, MP-10 a stabilizat activitatea la D2 dar a făcut activitatea anormală din D1 și mai rea.„Asta a cam pus capăt situației.

Apoi, Parker s-a întrebat cât de general este acest efect. Majoritatea antipsihoticelor dezvoltate de-a lungul ultimilor 70 de ani se prind de receptorii domapinei, însă noua generație se leagă de alte surse, cum ar fi receptorii pentru acetilcolină . S-ar putea ca aceste noi medicamente să aibă în continuare efecte asupra D1 în mod indirect?

Echipa lui Parker a ales trei noi medicamente promițătoare – toate în studiile clinice finale necesare aprobării din partea FDA – și au repetat prima rundă de experimente. Toate trei au normalizat cumva și activitatea din D1. „Am fost foarte surprinși”, spune Parker.

Schmack spune că este „fascinant” cum acest model este valabil pentru antipsihoticele care țintesc receptori diferiți. „Pare a fi o observație foarte consistentă”, spune aceasta.

Comportamentul șoarecilor a spus și acesta o poveste consistentă. În ambele runde de testare, toate antipsihoticele – cu excepția MP-10, care era deja cunoscut ca fiind ineficient – a ajutat șoarecii agitați de către amfetamină să se calmeze și să se miște normal. Iar activitatea lor neuronală a arătat de ce. În timp ce efectele asupra neuronilor D2 au variat, fiecare dintre cele șase medicamente au normalizat neuronii D1 – sugerând faptul că D1 este receptorul care contează mai mult.

Pentru Schmack, aceste rezultate sugerează companiilor farmaceutice să țintească D1 în timpul testelor – ea crede că efectele unui potențial medicament asupra acelui receptor ar putea fi un indicator bun pentru șansele sale de succes. „Este un lucru de care avem toți mare nevoie”, spune aceasta. „Este foarte puternic, și o unealtă de testare minunată”, aprobă Jessica Walsh, un neurofarmacist la Universitatea din Carolina de Nord în Chapel Hill, care nu s-a implicat în această cercetare. „Cu toate aceste medicamente care deja există, acest lucru chiar ne arată că atunci când vine vorba de medicamentele pe care le știam a ținti în mod selectiv un receptor – s-ar putea să nu fie asta întreaga poveste.

Parker aduce un caz convingător pentru țintirea D1, spune Walsh, prin testarea „întregii game” de medicamente: „A fost un efor uriaș.” Însă Walsh subliniază că interconexiunile dintre neuronii precum D1 și D2 indică faptul că SPN-urile D2 încă pot fi importante. E posibil ca unele medicamentele să normalizeze activitatea din D1 legându-se de receptorii D2.

E complicat să schimbi rolul receptorilor D2 ca fiind unul critic,Robert McCutcheon, un cercetător în psihoză la Universitatea din Oxford, Anglia, scrise într-un email către WIRED. El sugerează testarea altor medicamente aprobate fără o presupusă atracție față de receptorii D1, precum amisulprida.

Domeniul încă își dorește să înțeleagă care circuite neuronale răspund cel mai mult la medicamentele antipsihotice. „Acesta este primul pas spre înțelegerea cu adevărat a efectelor”, spune Schmack. „Putem să dezvoltăm noi medicamente antipsihotice care țintesc noi puncte în acest fel, și s-ar putea să aibă mai puține efecte secundare decât medicamentele antipsihotice pe care le avem acum.”

Planul actual al lui Parker este să testeze ce se întâmplă când blochează ocazional receptorul D1 cu medicamente numite „agoniști parțiali”. Medicamentele compensează pentru concentrațiile mari și mici de dopamină. Este o abordare diferită față de blocarea dopaminei în sine, iar Parker speră ca noile sale rezultate să fie de bun augur în special pentru agoniștii parțiali ai D1. Fiindcă deși au mai multă dopamină în striat, persoanele cu schizofrenie au de fapt niveluri mai scăzute de dopamină în cortex, o caracteristică pe care neurologii o cred a contribui la izolare și memoria slabă. „Un asemenea medicament ar putea fi și antipsihotic și să promoveze cogniția”, spune Parker. Laboratoarele sale au început să facă testări pe candidați.

Rezultatele din studiul Naturii Neuroștiinței oferă noi posibilități în tratarea psihozei, spune Parker. „Dacă nu suntem constrânși de ideea că acestea trebuie mereu să se lege de acest receptor sau că trebuie să facă acest lucru acestui tip de neuron, putem începe să ne gândim la ce ar putea fi posibil în alte moduri.