Aplicații terapeutice ale celulelor stem mezenchimale

Ce sunt celulele stem?

Termenul de „celulă stem” a apărut în secolul al XIX-lea, descriind celule germinale primordiale mitotice în repaus, capabile de regenerare a unei varietăți de țesuturi. Celulele stem sunt celule unice în interiorul corpului, ce stau la baza formării organismului uman și animal, fiind prezente încă din stadiul de zigot.

Tipuri de celule stem

În funcție de vârsta țesutului de origine, celulele stem se clasifică în două mari categorii: celulele stem embrionare (CSE) și celulele stem adulte (somatice) (CSA), care includ celule stem mezenchimale, celule stem hematopoietice (celule stem din sânge), celule neuronale, celule ale pielii, celule progenitoare specifice țesutului.
În zilele 3-5 după fertilizare și înainte de implantare, embrionul (în acest stadiu, numit blastocist), conține o masă celulară internă care este capabilă să genereze toate țesuturile specializate care alcătuiesc corpul uman. Celulele stem embrionare sunt derivate din masa celulară internă a unui embrion care a fost fertilizat in vitro și donat în scopuri de cercetare în urma consimțământului informat. Aceste celule stem pluripotente au potențialul de a deveni aproape orice tip de celule și se găsesc doar în primele etape de dezvoltare.
Celulele stem adulte sunt celule nediferențiate care se găsesc în anumite țesuturi diferențiate din corpul nostru, care se pot reînnoi sau pot genera noi celule care pot umple țesutul mort sau deteriorat. Termenul „somatic” se referă la celulele non-reproductive din corp (ovule sau spermatozoizi). CSA-urile sunt de obicei rare în țesuturile native, ceea ce le-a făcut dificil de studiat și extras în scopuri de cercetare.
O altă categorie de celule stem, sunt cele create în laborator numite celule stem pluripotente induse (CSPi), care reprezintă o ,,punte’’ între celulele stem adulte și celulele stem embrionare. CSPi-urile sunt create prin introducerea genelor embrionare într-o celulă matură (de exemplu, o celulă a pielii) pe care o determină să revină la o stare de tip „celulă stem”.

Celulele stem mezenchimale (CSM)

Celulele stem mezenchimale (CSM) sunt celule progenitoare multipotente cu autoînnoire, cu potențial multiliniar de a se diferenția în tipuri de celule de origine mezodermică, cum ar fi adipocite (celule a organismului ce conţin grăsimi), osteocite (celule osoase în stadiu matur, complet diferențiate), condrocite (celulă cartilaginoasă matură) și altele. În plus, CSM-urile pot migra către locurile de inflamație și pot exercita efecte imunosupresoare și antiinflamatoare puternice prin interacțiuni între limfocite asociate atât sistemului imunitar înnăscut, cât și adaptiv. Împreună cu aceste proprietăți terapeutice unice, ușurința lor de accesibilitate și extindere, sugerează că utilizarea CSM poate fi o abordare terapeutică utilă pentru diferite tulburări.

Surse de CSM din corpul uman

Sursele de CSM din corpul uman sunt variate. Descoperite inițial în măduva osoasă, această sursă celulară este considerată standardul de aur pentru cercetarea clinică, deși au fost identificate de atunci diverse alte surse cum ar fi țesutul adipos, pulpa dentară, sângele periferic mobilizat, sângele din cordonul ombilical, placenta, lichidul amniotic, pielea, mușchii, uterul. Deși similare, CSM derivate din surse diferite posedă caracteristici, avantaje și dezavantaje distincte, inclusiv potențialul lor de diferențiere și capacitatea de proliferare, care le influențează aplicabilitatea. Obținerea de celule stem din măduva osoasă necesită o procedură extrem de invazivă și dureroasă care implică utilizarea intensă a anesteziei; în plus, randamentul celulelor, longevitatea și potențialul de diferențiere se diminuează odată cu vârsta donatorului. Cu toate acestea, un avantaj al acestora față de alte tipuri de celule este timpul lor relativ scurt de cultură.

Principalul avantaj al utilizării țesutului adipos ca sursă CSM este comoditatea, deoarece țesutul adipos subcutanat uman este de obicei abundent în tot corpul și este un produs secundar al procedurilor de liposucție cosmetică și terapeutică. Se estimează că aproximativ 98–100% din celulele obținute din această sursă sunt viabile. Caracteristicile morfologice, fenotipice și funcționale ale celulelor stem mezenchimale extrase din țesutul adipos sunt similare cu cele ale celulelor stem mezenchimale din măduva osoasă. Pe lângă stabilitatea lor în culturi celulare pe termen lung, acestea se pot extinde eficient in vitro și posedă un potențial de diferențiere multiliniar ridicat. Cu toate acestea, o limitare a celulelor derivate din țesutul adipos este că anumite caracteristici ale donatorilor, cum ar fi vârsta, pot afecta extinderea și diferențiere, în special în linii osteogene și condrogene, deși linia adipogenă nu este afectată. Pe lângă capacitatea lor de a se diferenția și auto-reînnoi, celulele mezechimale extrase din țesutul adipos secretă mai multe citokine și factori de creștere cu proprietăți antiinflamatorii, antiapoptotice și imunomodulatoare.

CSM derivate din pulpa dentară se specializează în odontoblaste (celule conjunctive dispuse într-unul sau în mai multe rânduri la limita dintre pulpa dentară și dentină), care produc dentină. Aceste celule sunt obținute din țesutul pulpar de la al treilea molar și sunt extrase printr-un proces digestiv enzimatic. În general, acestea sunt ușor de crioconservat și, în mod similar cu cele din țesutul adipos, posedă proprietăți imunomodulatoare. Pe lângă diferențierea în osteo / condroblaste și adipocite, se pot diferenția și în linii neuronale. Atunci când sunt cultivate într-o schelă de dentină tridimensională (3D), se pot diferenția în celule epiteliale, corneene, melanocite și celule stem pluripotente induse, făcându-le extrem de utile în cercetarea în medicina regenerativă.

Proprietăți terapeutice ale celulelor stem

Celulele stem mezenchimale au proprietăți și funcții biologice unice care se concretizează prin utilizarea lor în scop terapeutic, în aplicațiile clinice. Aceste proprietăți sunt diferențierea și potențialul regenerativ, modulația imună, capacitatea migratorie. CSM-urile se caracterizează prin capacitatea lor de a se reînnoi și de a se diferenția în celule ale liniei mezenchimale, inclusiv adipocite, osteoblaste, condrocite, tenocite, miocite scheletice și celule ale mezodermului visceral . În plus, unele studii au sugerat că potențialul de diferențiere al CSM se extinde dincolo de linia convențională mezodermală și că acestea se pot diferenția și în celule de origine ectodermică și endodermică, cum ar fi hepatocite, neuroni și cardiomiocite. Diferențierea este influiențată de numeroși factori.

CSM au implicații clinice semnificative, deoarece exercită efecte imunosupresoare și antiinflamatoare puternice prin interacțiunile dintre limfocite asociate atât cu sistemul imunitar înnăscut, cât și cu cel adaptiv. CSM suprima proliferarea celulelor T, funcțiile celulelor B, proliferarea naturală a celulelor ucigașe și producția de citokine și previn diferențierea, maturarea și activarea celulelor dendritice.

O serie de studii au sugerat că au capacitatea de a migra către locurile de inflamație și microambiente tumorale. Deși mecanismele exacte care stau la baza migrației CSM rămân a fi elucidate, studiile au arătat că migrarea este dependentă de diferite interacțiuni ale chemokinelor și ale receptorilor. Aceste perechi de receptori de citokine și chemokine joacă roluri importante în activitatea leucocitelor care răspund la leziuni și inflamații sau la celulele stem hematopoietice și se crede că funcționează similar în celulele stem mezenchimale. Mai mult, microambientul tumoral seamănă foarte mult cu o plagă nevindecată care produce în permanență mediatori inflamatori, inclusiv citokine, chemokine și alte molecule. Această semnalizare inflamatorie constantă poate deveni o țintă pentru migrarea CSM.

Aplicații clinice ale celulelor stem mezenchimale

Celulele mezenchimale au atras atenția datorită proprietăților terapeutice unice. Ele au numeroase aplicații clinice printre care se numără: repararea osoasă și a cartilajelor, aplicații hematologice, cardiologie, autoimunitate, hepatologie, boli musculo-scheletice, diabetologie, cancer, boli genetice, neurologie, nefrologie.

Repararea osoasă și a cartilajelor

Capacitatea CSM de a se diferenția în osteoblaste, tenocite și condrocite a atras interesul pentru utilizarea lor în medii ortopedice. CSM singure sau integrate în structuri suport au fost utilizate amănunțit în refacerea și regenerarea țesutului osos, dovedindu-și eficacitatea în tratarea unor tulburări precum osteogeneza imperfectă și hipofosfatazia. Osteogeneza imperfectă se caracterizează prin fragilitate scheletică și modificări ale țesutului conjunctiv cauzate de alterarea producției de colagen de tip I de către osteoblaste. De reținut este faptul că pacienților li s-a transplantat măduvă osoasă întreagă, nu doar CSM. Refacerea osoasă se poate face nu numai prin aplicarea locală a CSM, ci si prin CSM sistemice, așa cum se procedează și în cazul unor afecțiuni difuze cum ar fi osteoporoza. În 2005 Le Blanc a realizat primul transplant uman in utero, utilizând CSM pentru osteogeneza imperfectă. CSM au fost recoltate din ficat fetal masculin și injectate în vena ombilicală a pacientei. După naștere, dezvoltarea și creșterea psihomotorie au fost normale. Hipofosfatazia este o tulburare genetică de origine mezenchimală cu mutație în fosfataza alcalină nespecifică a țesutului. Pacienții pediatrici care sufereau de hipofosfatazie și au primit măduvă osoasă au prezentat îmbunătățiri clinice semnificative.

Similar studiilor privind tulburările genetice osoase, au existat rapoarte limitate care demonstrează eficacitatea CSM în promovarea reparării cartilajului în care CSM încorporate în gelul de colagen au fost transplantate în articulațiile genunchiului pacienților cu defecte ale cartilajului articular. S-a demonstrat că transplantul de CSM produce îmbunătățiri clinice semnificative odată cu repararea cartilajului. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza regenerării cartilajului sunt încă necunoscute. CSM-urile transplantate s-au diferențiat în condrocite, dar este, de asemenea, posibil ca CSM-urile să producă factori solubili pentru a induce alte celule din micro-mediu să se diferențieze în cartilaj.

Hematologie

Celule stem mezenchimale (CSM), posedă o capacitate proliferativă extinsă și capacitatea de a se diferenția în linii mezenchimale. S-a arătat că aceste celule secretă o varietate de factori de stimulare a coloniilor canceroase și citokinelor. Mai mult, aceste celule au exprimat, antigeni de histocompatibilitate și nu au fost imunogene în testele in vitro sau în modelele preclinice. S-a dovedit că CSM-urile de asemenea, suprimă reacțiile limfocitare mixte primare și în curs de desfășurare și că întârzie respingerea grefei cutanate.

Celulele stem mezenchimale umane au capacități de diferențiere multiplă, imunomodulatoare și suport hematopoietic. Pe baza acestor caracteristici biologice unice, CSM-urile umane au fost utilizate pe scară largă ca resursă transplantabilă pentru terapia celulară în medicina regenerativă și boli hematologice.
Transplantul de măduvă osoasă hematogenă a fost utilizat pe scară largă în ultimele câteva decenii pentru a trata pacienții cu diferite boli maligne și non-maligne. Cu toate acestea, procedura rămâne complicată de toxicitatea legată de regim, masă celulară redusă și boala grefă contra gazdă. Regimurile de precondiționare, cum ar fi chimioterapia și / sau radioterapia, pot deteriora măduva osoasă și pot duce la o masă redusă a celulelor stem.

CSM sunt o abordare terapeutică atractivă în timpul sau după transplant, deoarece pot minimiza toxicitatea regimurilor de condiționare. Aplicarea CSM în transplant are la bază interacțiunea acestora cu celulele hematopoietice și capacitatea imunomodulatoare ridicată. CSM au rol suportiv accelerând recuperarea hematopoiezei și rol imunomodulator, scăzând amplitudinea bolii grefă contra gazdă. Aceste celule pot exprima citokine hematopoietice și pot susține hematopoieza în cultura pe termen lung. Cu toate acestea, celulele aderente izolate din măduva osoasă a pacienților cu leucemie mieloidă acută au prezentat proprietăți biologice anormale, incluzând eterogenitate în morfologie, capacitate limitată de proliferare.

Boli autoimune

Până în prezent au fost descrise și clasificate peste 80 de boli autoimune diferite, a căror prevalență mondială este estimată între 5%-8%. În ciuda eforturilor mari și vaste, medicamentele imunomodulatoare nespecifice cu acțiune largă rămân în continuare piatra de temelie pentru tratarea tulburărilor autoimune. În ultimii ani, funcțiile imunomodulatoare și proprietățile CSM au fost bine fundamentate și documentate, motiv pentru care există aproximativ sute de studii privind eficacitatea acestora în terapii. Cu toate acestea, în ciuda rezultatelor promițătoare în studii clinice in vitro și in vivo, terapia cu CSM nu a fost niciodată aprobată ca tratament sigur pentru bolile autoimune datorită dezavantajelor sale, cum ar fi respingerea acestora de către gazdă, dezvoltării malignității, supraviețuirea slabă a celulelor, diferențierea nedorită etc..

Dezavantajele terapeutice ale CSM sunt variate. Printre acestea se numără imunogenitatea (în anumite circumstanțe sunt capabile să declanșeze reacții imunitare ale gazdelor imunocompetente); diferențiere nedorită, CSM au capacitatea de a se diferenția în mai multe tipuri celulare mezenchimale, deși întotdeauna s-a considerat că o fac într-un mod favorabil, există studii în care apariția caracteristicilor tipice unui alt tip celular decât cel prevăzut inițial a fost observat in vivo în celulele transplantate; perturbarea malignă care conturează rezistența și potențialul transformării CSM-urilor în diferite tipuri celulare, împreună cu susceptibilitatea apariției aberației cromozomiale evidențiată în culturile transplante succesiv la rozătoare, justifică ipoteza că există un risc potențial de transformare a CSM în celule canceroase invazive; imunosupresia sistemică nespecifică exercitată de CSM ridică întrebarea referitoare la risc mai mare de infecții oportuniste, deși studiile efectuate până acum nu au avut răspuns la această întrebare.

În ultimul deceniu, CSM-urile s-au dovedit a fi deținătoarele unui larg spectru de capacități imunoreglatorii, care afectează ambele tipuri de imunitate, atât pe cea adaptivă cât și pe cea înnăscută. Datele acumulate in vitro au demonstrat că proliferarea nespecfică și neselectivă a celulelor T, stimulată fie de mitogenii policlonali, celulele alogene sau antigenele specifice este inhibată de CSM. În plus, s-a raportat că CSM influențează secreția citokinelor și a diferitelor subseturi de celule T, lucru demonstrat in vitro unde celulele T activate au fost suprimate de CSM și prin inhibarea producției citokinelor pro-inflamatorii (interferon, factorul de necroză tumorală, interleukină), precum și citokinele antiinflamatorii. Interacțiuni posibile între CSM și celule B au fost examinate mai putin, cu toate acestea, cele mai multe rezultate publicate până în prezent indică faptul că CSM inhibă și proliferarea celulelor B activate in vitro, similar proceselor evidențiate în cazul celulelor T. CSM pot influența și mai mult imunitatea înnăscută prin inhibarea citotoxicității celulelor ucigașe naturale (NK) prin suprimarea proliferării și producției acestora.

Printre bolile autoimune care pot fi tratate cu CSM se numără scleroza multiplă, artrita reumatoidă, boala Crohn. Celulele mezenchimale derivate din măduva osoasă au proprietăți imunomodulatoare și imunosupresoare pronunțate, astfel încât acestea au fost testate în studiile clinice pentru scleroza multiplă recidivant-remisivă. CSM promovează autorepararea prin reducerea formării cicatricilor, prin stimularea formării de noi vase de sânge și prin secretare de factori de creștere și neuroprotectori. După injecția intravenoasă, multe celule au intrat în sistemul nervos central și au fost distribuite la scară largă atât în modele experimentale, cât și la pacienți. CSM-urile izolate de pacienții cu artrită reumatoidă au exercitat funcții imunosupresoare, prin inhibarea proliferării celulelor T, blocarea secreției mai multor citokine proinflamatorii și antiinflamatorii. După transplantul în articulațiile afectate, aceste celule au suprimat inflamația și au prevenit distrugerea articulațiilor.

Luate împreună, aceste descoperiri indică faptul că CSM-urile pot regla intensitatea unui răspuns imun prin afectarea ambelor tipuri de imunitate (înnăscută și adaptativă). Cu toate acestea, este important faptul că majoritatea datele descrise au fost documentate prin experimente in vitro în timp ce efectele imunomodulatoare fiziologice in vivo rămâne relativ neconcludente. Majoritatea rapoartelor se încheie cu afirmația că CSM sunt fezabile și sigure și că sunt necesare studii controlate randomizate pentru a stabili totalitatea efectelor positive și negative în urma terapiilor. Legat de asta, au fost raportate foarte puține astfel de studii, iar unele dintre acestea au avut rezultate negative.

Neurologie

Cercetările recente relevă faptul că sistemul nervos central este relativ capabil să se recupereze. Deoarece multe boli și leziuni ale sistemului nervos sunt încă netratabile sau nu sunt vindecabile în mod eficient de către practicile medicale și farmaceutice standard, alternativele cu medicină regenerativă ar putea depăși barierele existente. Transplantul de celule și țesuturi în sistemul nervos, care a fost efectuat pentru prima dată în anii 1980, are ca scop promovarea regenerării prin înlocuirea directă a celulelor pierdute.
Aplicațiile neurologice ale CSM includ ameliorarea leziunilor cerebrale apărute în urma accidentului cerebral, a leziunilor traumatice. CSM au fost utilizate și pentru refacerea nervului sciatic la șobolan. În cazul celulelor mezenchimale umane, gradul refacerii nervoase variază în funcție de donator. Studiile preclinice au stabilit modalități de implementare a CSM prin administrare intravenoasă, intraarterială, intratecală, intranazală, intraperitoneală, intraspinală, intracerebroventriculară, intracerebrală sau directă la anumite structuri.
Terapia cu celule stem, cu scopul de a înlocui neuronii pierduți, este cea mai promițătoare strategie pentru boala Parkinson. S-a demonstrat că celulele mezenchimale pot crește nivelurile de tirozină, hidroxilază și dopamină după transplant în modele animale. Mai mult, s-a sugerat că aceste celule contribuie la neuroprotecție, secretând factori trofici sau prin semnalizare antiapoptotică fără diferențiere în fenotipul neuronal. În prezent, niciun tratament nu poate opri evoluția bolii Alzheimer. Totuși, CSM și-au dovedit eficacitatea în activarea microgliei, crescând supraviețuirea neuronilor. De asemenea, celulele stem mezenchimale pot îmbunătăți memoria și funcțiile cognitive. CSM derivat din membrana amniotică placentară umană ar putea îmbunătăți patologia Alzheimer și funcția de memorie prin reglarea stresului oxidativ. S-a raportat că, CSM pot migra către creierul îmbătrânit, se pot diferenția în celule neuronale și pot îmbunătăți funcțiile fizice și cognitive ale șoarecilor în vârstă prin creșterea nivelului de acetilcolină și secretarea factorilor de creștere și neurotrofici.

Oncologie

Celulele stem mezenchimale (CSM) sunt cunoscute pentru că sunt multipotente, au fost, de asemenea, implicate pe scară largă în căile care contribuie la creșterea tumorii astfel au fost efectuate numeroase studii pentru a adapta CSM pentru utilizarea clinică ulterioară, totuși rezultatele au fost neconcludente.

Celulele stem canceroase (CSC) posedă mai multe caracteristici, inclusiv auto-reînnoire, pluripotență, proprietate de a se diferenția într-o varietate de linii celulare și de a forma populații de celule clonale. Celulele stem secretă, de asemenea, cantități mari de exosomi, care prezintă un potențial mare într-o varietate de boli. Din ce în ce mai multe dovezi au arătat că mecanismul de interacțiune dintre celulele stem și celulele tumorale umane implică schimbul de material biologic prin exosomi.

Cancerul este o boală cronică răspândită la nivel mondial. În majoritatea cazurilor, rata ridicată a mortalității prin cancer se corelează cu lipsa simptomelor clare, ceea ce duce la diagnosticarea tardivă a pacienților și, în consecință, la boala tumorală avansată, cu probabilități reduse de vindecare, deoarece mulți pacienți prezintă o rezistență chimio și radio.

Interesant este faptul că prezența celulelor stem canceroase (CSC) în tumori, a fost evidentă prin rezistența la terapie a acestora. Astfel majoritatea studiilor de evaluare s-au concentrat asupra prezenței CSC în diferite tumori, cum ar fi cancerul de sân, cancerul gastric, cancerul pulmonar și neoplazii hematologice, unde a fost identificată prezența CSC-urilor. S-a încercat identificarea fenotipurilor de suprafață celulară ale CSC, astfel încât acestea să poată fi utilizate ca instrument pentru proiectarea tratamentului antitumoral.

Terapiile convenționale împotriva cancerului nu pot ucide CSC-urile, aceste celule sunt responsabile de recidiva tumorii și metastaze. În prezent, odată cu progresele în identificarea CSC, importanța acestor celule este în creștere în domeniul diagnosticului și prognosticului cancerului. În plus, clarificarea mecanismelor responsabile de menținerea proprietăților CSC a dus la dezvoltarea terapiilor orientate către CSC. Aceste celule, identificate ca celule stem canceroase (CSC), sunt parțial responsabile pentru recurența și progresia tumorii.

Cancerul este dificil de vizat, deoarece nu este o singură boală, ci o clasă de boli în care un grup de celule prezintă creștere necontrolată, invazie și uneori, metastază, prin urmare, pare impracticabil să se dezvolte o metodă specifică pentru tratarea cancerului, dar totuși se dezvoltă o varietate de terapii noi promițătoare, cum ar fi terapia celulară și imunomodularea.

Cercetările în curs sugerează că CSM sunt ținte excelente pentru terapia celulară într-o varietate de tipuri de cancer. Cu toate acestea, efectele antitumorale raportate sunt încă controversate. Indiferent de tipul de cancer, unele studii au arătat efecte inhibitoare, în timp ce altele demonstrează efecte proliferative ale CSM asupra tumorilor.

Concluzii

Celulele stem mezenchimale sunt celule progenitoare multipotente care pot fi izolate ușor din diferite țesuturi umane adulte și prezintă multiple capacități de diferențiere, precum și efecte neuroprotectoare, funcții imunomodulatoare, antiinflamatoare. Acestea sunt un instrument indispensabil, având diverse aplicații clinice, benefice în tratarea numeroaselor afecțiuni. Până în prezent, s-au raportat studii insuficiente pentru a demonstra pe deplin proprietățile și efectele celulelor stem mezenchimale în diverse terapii.

Referințe bibliografice

1. Badyra B., Sułkowski M., Milczarek O. Majka M. 2020. Mesenchymal stem cells as a multimodal treatment for nervous system diseases. Stem Cells Translational Medicine. 9(10):1174-1189.
2. Ben-Ami E., Berrih-Aknin S., & Miller, A. 2011. Mesenchymal stem cells as an immunomodulatory therapeutic strategy for autoimmune diseases. Autoimmunity Reviews. 10(7): 410–415.
3. Berebichez-Fridman R., Montero-Olvera P.R. 2018. Sources and Clinical Applications of Mesenchymal Stem Cells. Sultan Qaboos Univ Med J. 18(3): e264–e277.
4. Bhardwaj, G. et al. 2001. Sonic hedgehog induces the proliferation of primitive human hematopoietic cells via BMP regulation. Nature Immunol. 2: 172–180.
5. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D. 2006. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 8:315–7.
6. Efrimescu C.I. 2010. Aplicații ale celulelor stem mezenchimale în reconstrucția tractului digestiv, BN, București. 215 p.
7. Eyler CE, Rich JN. 2008. Survival of the fittest: cancer stem cells in therapeutic resistance and angiogenesis. J Clin Oncol. 26:2839–2845.
8. James R., Haridas N., De, K. D. 2020. Clinical applications of mesenchymal stem cells. Biointegration of Medical Implant Materials, 101-116.
9. Kahmini F.R. & Shahgaldi, S.2020. Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles as novel cell-free therapy for treatment of autoimmune disorders. Experimental and Molecular Pathology.
10. Kim N., Cho S.G. 2013. Clinical applications of mesenchymal stem cells. Korean J Intern Med. 28(4): 387–402.
11. Paulus P., Stanley ER., Schafer R., Abraham D. and Aharinejad S. 2006. Colony-stimulating factor-1 antibody reverses chemoresistance in human MCF-7 breast cancer xenografts. Cancer Res. 66: 4349-4356.
12. Qian B.Z., Li J.., Zhang H.., Kitamura T., Zhang J., Campion L.R., Kaiser E.A., Snyder L.A. and Pollard J.W. 2011. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis. Nature. 475: 222-225.
13. Sánchez-Berná I, Santiago-Díaz C.& Jiménez-Alonso J. 2015. Immunomodulatory properties of stem mesenchymal cells in autoimmune diseases. Medicina Clínica (English Edition). 144(2): 88–91.
14. Tyndall A., & van Laar J. M. 2016. Stem cell transplantation and mesenchymal cells to treat autoimmune diseases. La Presse Médicale 45(6): e159–e169
15. Yao P., Zhou L. Zhu L., Zhou B. Yu Q. 2020. Mesenchymal Stem Cells: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. European Neurology. 83:235-241.
16. Stemcells, https://www.unmc.edu/stemcells/educational-resources/types.html accesat la 16.02.2021.